Распределение 3'-азидо-3'-дезокситимидина и его анаболитов в тканях in vivo у контрольных мышей и мышей, инфицированных ретровирусом.

В настоящее время 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT; зидовудин) остается препаратом выбора для начала терапии СПИДа. Сам по себе этот препарат неактивен; он должен внутриклеточно превращаться серией клеточных киназ в 5'-трифосфат AZT (AZT-TP) для проявления противовирусной активности. Целью этого исследования было изучить in vivo распределение фосфорилированных анаболитов AZT в различных тканях-мишенях и изучить влияние хронической ретровирусной инфекции на расположение анаболитов AZT в тканях. Самкам мышей C57BL / 6 через 20 недель после инокуляции вирусом мышиного лейкоза LP-BM5, а также контрольным животным соответствующего возраста вводили подкожно 25 мг / кг AZT. Дозируемый раствор содержал [3H] AZT с удельной активностью 87 мКи / ммоль. Уровни AZT и его фосфорилированных анаболитов определяли в тканях, собранных в разное время после введения AZT, с использованием аналитического метода, сочетающего процедуру разделения ионно-парной ВЭЖХ с обнаружением радиоактивности после разделения. Соотношения AZT в тканях и плазме у контрольных мышей можно ранжировать в следующем порядке: почки> мышцы, примерно равные селезенке, примерно равные печени, примерно равные сердцу, примерно равные легким> тимус> лимфатические узлы> головной мозг.

Подобный порядок ранжирования наблюдался у инфицированных животных, за исключением того, что значительно более высокие уровни AZT были обнаружены в лимфатических узлах, где соотношение AZT в тканях и плазме в лимфатических узлах было выше, чем в тканях тимуса. Тканевые профили 5'-монофосфата AZT имели тенденцию совпадать с профилями AZT в большинстве исследованных тканей. Задержки в появлении AZT-5'-дифосфата и AZT-TP наблюдались во всех протестированных тканях. Содержание AZT-TP не было обнаружено ни в одном из проанализированных образцов мозга. Превращение AZT в анаболиты AZT оказалось самым высоким в образцах селезенки и костного мозга как контрольных, так и инфицированных животных. Лимфатические узлы контрольных животных показали плохую способность фосфорилировать AZT до его активного трифосфатного фрагмента. Эта способность была значительно усилена у инфицированных животных. Мы пришли к выводу, что in vivo распределение анаболитов AZT после введения однократной дозы AZT является тканеспецифичным у мышей и что экспериментально индуцированная хроническая ретровирусная инфекция привела к наиболее значительным изменениям в распределении AZT в лимфатических узлах и фосфорилировании AZT в этой важной ткани-мишени. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы связать тканеспецифическое расположение анаболитов AZT с терапевтическими проблемами, возникающими при лечении AZT.

PubMed ID: 9107539

Название журнала: Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals (ISSN: 0090-9556)

Список авторов: Chow H H, Li P, Brookshier G, Tang Y

Молекулы в публикации: Зидовудин;