Витаферин А: ингибитор протеасомы способствует заживлению после травм и оказывает анаболическое действие на остеопоротическую кость.

Withania somnifera или Ашваганда - лекарственное растение Аюрведы. Хотя было показано, что экстракт и очищенные молекулы этого растения, витанолиды, обладают различной фармакологической активностью, их влияние на формирование костей не изучалось. Здесь мы показываем, что один из витанолидов, витаферин A (WFA), действует как протеасомный ингибитор (PI) и связывается со специфической каталитической субъединицей β 20S протеасомы. Он оказывает положительное влияние на остеобласты, увеличивая пролиферацию и дифференцировку остеобластов. WFA увеличивает экспрессию специфического для остеобластов фактора транскрипции и минерализующих генов, способствует выживанию остеобластов и подавляет воспалительные цитокины. В остеокласте обработка WFA уменьшала количество остеокластов непосредственно за счет уменьшения экспрессии устойчивой к тартарату кислой фосфатазы и активатора рецептора ядерного фактора каппа-B (RANK) и косвенно за счет уменьшения соотношения остеопротегрин / лиганд RANK. Наши данные показывают, что обработка WFA клеток остеобласта свода черепа in vitro снижает экспрессию убиквитинлигазы E3, Smad-убиквитин-регуляторного фактора 2 (Smurf2), предотвращая деградацию связанного с Runt фактора транскрипции 2 (RunX2) и соответствующих белков Smad, которые фосфорилируются костный морфогенетический белок 2.

Повышенная экспрессия Smurf2 из-за экзогенной обработки фактора некроза опухоли α (TNFα) на первичные клетки остеобластов была снижена обработкой WFA. Это было подтверждено использованием небольшой интерферирующей РНК против Smurf2. Кроме того, WFA также блокирует передачу сигналов ядерного фактора каппа-B (NF-kB), по оценке с помощью фактора некроза опухоли, стимулированного ядерной транслокацией p65-субъединицы NF-kB. Общие данные показывают, что ингибирование протеасом in vitro с помощью WFA одновременно способствовало остеобластогенезу за счет стабилизации RunX2 и подавляло дифференцировку остеокластов за счет ингибирования остеокластогенеза. Пероральное введение WFA мышам с остеопенией, подвергнутым овариэктомии, увеличивало количество клеток-остеопрогениторов в костном мозге и увеличивало экспрессию остеогенных генов. Добавка WFA улучшила трабекулярную микроархитектуру длинных костей, увеличила параметры биомеханической прочности позвонка и бедра, снизила маркеры метаболизма костной ткани (остеокальцин и TNFα) и экспрессию остеокластогенных генов скелета. Он также увеличивал образование новой костной ткани и экспрессию остеогенных генов в бедренной кости по сравнению с группами носителя (Sham) и овариэктомией (OVx), бортезомибом (известный ИП), инъекционным паратироидным гормоном и алендронатом (препараты, одобренные FDA). WFA способствовал процессу регенерации кортикальной кости в месте сверления в области середины диафиза бедренной кости, и кортикальный промежуток был перекрыт тканой костью в течение 11 дней как у мышей с достаточным, так и с дефицитом эстрогена (овариэктомированные, Ovx) мышей. В совокупности наши данные предполагают, что WFA стимулирует образование костей, устраняя протеасомные механизмы, и обеспечивает базу знаний для его клинической оценки как костного анаболического агента.

PubMed ID: 23969857

Название журнала: Cell death & disease (ISSN: 2041-4889)

DOI: 10.1038/cddis.2013.294

Список авторов: Khedgikar V, Kushwaha P, Gautam J, Verma A, Changkija B, Kumar A, Sharma S, Nagar G K, Singh D, Trivedi P K, Sangwan N S, Mishra P R, Trivedi R

Дата публикации: 2013/08/22

Молекулы в публикации: Анаболические агенты; Биомаркеры; Субъединица альфа-1 основного фактора связывания; Ингибиторы протеасом; Белок Runx2, мышь; Фактор некроза опухоли альфа; Витанолиды; Белок Smurf2, мышь; Убиквитин-протеиновые лигазы; Комплекс протеасомной эндопептидазы; витаферин А;