Кинетическое моделирование анаболизма 5-фторурацила при колоректальной аденокарциноме: исследование позитронно-эмиссионной томографии на крысах.

Кинетическое моделирование анаболизма 5-фторурацила при колоректальной аденокарциноме: исследование позитронно-эмиссионной томографии на крысах. Поглощение лекарств и анаболизм опухолями являются предпосылками ответа на 5-фторурацил (5-FU). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 5 - [(18) F] FU (PET / 5 - [(18) F] FU) потенциально полезна для неинвазивного измерения этих процессов, но ей серьезно мешает быстрый катаболизм 5- [ (18) F] FU in vivo. В этом исследовании изучалось совместное использование ПЭТ / 5 - [(18) F] FU и энилурацила (5-этинилурацила), мощного ингибитора катаболизма 5-FU, для измерения фармакокинетики поглощения и метаболизма 5-FU в опухолях. Крысы, несущие н.у. имплантированной опухоли толстой кишки крысы вводили энилурацил и вводили внутривенно. с 5 - [(18) F] FU. Динамическая ПЭТ и забор артериальной крови проводились через 0–2 часа. Затем опухоли (n = 5) быстро вырезали, замораживали и анализировали на наличие меченых метаболитов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. TAC опухоли анализировали с помощью компартментного моделирования. Композиции были идентифицированы с молекулярными видами путем сравнения с анализами ex vivo.

Объем внеклеточной жидкости опухоли определяли в отдельной группе крыс. Кинетический анализ показал частичное улавливание (18) F в опухолях через 0-2 ч после инъекции. Кривые время-активность опухоли близко соответствовали трехкомпонентной 5-параметрической модели. Модель дала значения для клиренса 5-ФУ из плазмы в ловушку, которые близко совпадали с теми, о которых сообщалось ранее для опухолей желудочно-кишечного тракта в исследовании ПЭТ / 5 - [(18) F] FU + энилурацил на людях. Объем внеклеточной жидкости опухоли, измеренный с помощью (99m) Tc DTPA [(3,1 +/- 0,2) x 10 (-1) мл / г; n = 5] хорошо согласуется с объемом распределения для отделения 1 трехкомпонентной 5-параметрической модели [(3,7 +/- 0,3) x 10 (-1) мл / г; n = 5], что указывает на то, что компартмент 1 соответствует внеклеточному пространству опухоли. Отделение 3 близко соответствовало объединенным значениям (18) F-фторонуклеозид (FN) трифосфатов и макромолекул во всех случаях, а отделение 2 количественно соответствовало сумме внутриклеточных 5-FU, FN, а также моно- и дифосфатов FN. Эти наблюдения показывают, что ПЭТ / 5 - [(18) F] FU в сочетании с ингибитором катаболизма 5-FU и компартментальным моделированием способны количественно определить следующее для 5-FU в опухолях: объем распределения во внеклеточном пространстве, транспорт клеток, размер и скорость обновления промежуточного внутриклеточного пула и образование долгоживущего внутриклеточного пула, включающего трифосфаты FN + макромолекулы. Такая информация может быть полезна для прогнозирования ответа опухоли на 5-FU, разработки протоколов, которые увеличивают доставку 5-FU в опухолевые клетки, и модуляции кинетики 5-FU для преодоления устойчивости опухоли.

PubMed ID: 12839957

Название журнала: Cancer research (ISSN: 0008-5472)

Список авторов: Bading James R, Yoo Paul B, Fissekis John D, Alauddin Mian M, D'Argenio David Z, Conti Peter S

Молекулы в публикации: Радиоизотопы фтора; Фторурацил;

Список тематик: Аденокарцинома / диагностическая визуализация; Животные; Колоректальные новообразования / диагностическая визуализация; Модели болезней животных; Женский; Радиоизотопы фтора / кровь; Фторурацил / кровь; Кинетика; Модели, биологические; Крысы; Крысы, инбредные F344; Распределение тканей; Томография эмиссионно-расчетная;

Инструменты страницы